Cüneyd Yavaş, Biruni Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Türkiye e-mail: cuneydyavas@gmail.com              

The Frequency of MEFV Gene Mutation Types in Familial Mediterranean Fever Patients and Evaluation of the Relationship Between Gene Mutation and Clinical Findings in Patients

Abstact

Objective: Familial Mediterranean fever (FMF) is an autosomal recessively inherited autoinflammatory disease characterized by recurrent fever, peritonitis, pleuritis, arthritis or erysipelas-like skin symptoms. Mutation was detected in 458 of 1138 patients who applied to our clinic with the above-mentioned findings. Of the mutations detected, 349 were heterozygous, 72 were compound heterozygous, and 37 were homozygous. In our study, the most common mutant alleles were identified as E148Q 132 (27.05%) and M694V 129 (26.43%) alleles. Homozygous mutation was detected in a total of 37 patients, including M694V in 15, V726A in 10, E148Q in 6 and M680I(G/A-C) in 6, while compound heterozygosity was detected in 72 patients. Although the E148Q mutation was found to be high in the study conducted in this region, as in other studies, M694V and E148Q, the two most common mutation types in the Turkish population, were also the two mutation types seen at a high rate in our study. The age at onset of clinical symptoms and the severity of the disease may differ depending on the type of mutation. In this study, we examined the association between MEFV gene alterations and clinical outcomes. Genotype/phenotype correlation of the disease was investigated.

Methods: The study included 1138 participants diagnosed with FMF. The sex ratio of the patients was 510 (44.81%) males and 628 (55.187%) females. The ages of the first attack and diagnosis were recorded by taking clinical histories from the patients. The findings obtained during the attack were questioned. The quality of DNA obtained from peripheral blood was tested. Texas, FAM, JOE/HEX, RED labeled probes were used for mutation analysis. Wet laboratory tests were performed in accordance with work protocols. Bio-Rad CFX96 device was used to analyze and evaluate the samples. The relationship between clinical complaints, mutation groups and mutation type (homozygous/heterozygous/compound heterozygous) were investigated.

Results: Mutations were found in 458 (40.24%) of the 1138 individuals studied. There were 349 heterozygous mutations, 72 compound heterozygous mutations and 37 homozygous mutations. Among the homozygous mutations, 15 were M694V, 10 were V726A, 6 were E148Q and 6 were M680I(G/A-C), while 72 individuals showed compound heterozygosity. The most common mutation types in compound heterozygosity were M694V, V726A and E148Q mutations. M694V had the highest allele frequency (30.2%) among the 18 mutations analyzed. The age at onset of symptoms was 4.8±2.3 years and the age at diagnosis was 5.2±61.8 years.

Conclusion: The mutant type was associated with arthritis, growth retardation and chest discomfort during an FMF attack. According to the phenotype-genotype correlation, age at onset could not be associated with the mutation type. We also think that our study will contribute to the literature by establishing changes in mutation rates when populations change due to increased migration and instability, especially in neighboring countries. We think that larger clinical studies are needed to achieve this goal.

Keywords: Familial Mediterranean fever, Childhood, Gene mutation, Clinical correlation.

Ailesel Akdeniz Ateşi Hastalarının MEFV Gen Mutasyon Tiplerinin Sıklığı ve Hastalarda Gen Mutasyonu ile Klinik Bulgular Arasındaki ilişkilerin Değerlendirilmesi

Öz

 Amaç: Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA) tekrarlayan ateş, peritonit, plörit, artrit veya erizipel benzeri cilt semptomları ile karakterize otozomal resesif olarak kalıtılan otoinflamatuar bir hastalıktır. Kliniğimize yukarıda bahsedilen bulgular ile başvuran 1138 hastanın 458’inde mutasyon saptanmıştır. Saptanan mutasyonların 349 tanesi heterozigot, 72 tanesi birleşik heterozigot ve 37 tanesi homozigot idi. Çalışmamızda en sık görülen mutant aleller E148Q 132 (%27,05) ve M694V 129 (%26,43) alel olarak tespit edilmiştir. Hastalardan 15 tanesinde M694V, 10 tanesinde V726A, 6’sında E148Q ve 6’sında M680I (G/A-C), olmak üzere toplam 37 hastada homozigot mutasyon saptanırken, 72 hastada bileşik heterozigosite tespit edildi. Bu bölgede yapılan çalışmada E148Q mutasyonu yüksek görülmüş olsada yapılan diğer çalışmalarda olduğu gibi Türk toplumunda en sık görülen iki mutasyon tipi olan M694V ve E148Q bizim çalışmamızda da yüksek oranda görülen iki mutasyon tipi olmuştur. Klinik semptomların ortaya çıktığı yaş ve hastalığın şiddeti mutasyon türüne bağlı olarak farklılık gösterebilir. Bu çalışmada son yıllardaki mutasyon dağılımını hesaplayarak bölgemizdeki mutasyon dağılımını tahmin ettik.

Yöntemler: Araştırmaya AAA tanısı konmuş 1138 katılımcı dâhil edildi. Hastaların cinsiyet oranları, 510'u (%44,81) erkek, 628'i (%55,187) kadın olarak tespit edildi. İlk atak ve tanı yaşları, hastalardan klinik hikâyeleri alınarak kaydedildi. Atak sırasında elde edilen bulgular sorgulandı. Periferik kandan elde edilen DNA'nın kalitesi test edildi. Mutasyon analizi için Texas, FAM, JOE/HEX, RED işaretli problar kullanıldı. Islak laboratuvar testleri iş protokollerine uygun olarak gerçekleştirildi. Örnekleri incelemek ve değerlendirmek için Bio-Rad CFX96 cihazı kullanıldı. Klinik şikâyetler, mutasyon grupları ve mutasyon tipi (homozigot/heterozigot/bileşik heterozigot) arasındaki ilişki araştırıldı.

Bulgular: Çalışılan 1138 bireyin 458'inde (%40,24) mutasyon bulundu. Heterozigot mutasyon sayısı 349 tane, bileşik heterozigot mutasyon sayısı 72 tane ve homozigot mutasyon sayısı 37 tanedir. Homozigot mutasyonlardan 15 tanesi M694V, 10 tanesi V726A, 6 tanesi E148Q ve 6 tanesi M680I(G/A-C) olarak hastalarda bulunurken, 72 birey bileşik heterozigotluk göstermiştir. Bileşik heterozigozitede en yaygın mutasyon tipleri M694V, V726A ve E148Q mutasyonları olduğu ortaya kondu. M694V, analiz edilen 18 mutasyon arasında en yüksek alel frekansına (%30,2) sahipti. Semptomların başlangıcı 4.8±2.3 yaşında ve tanı yaşı 5.2±61.8 olarak saptandı.

Sonuç: Mutasyon saptanan bireylerde, artrit, büyüme geriliği ve AAA atağı sırasında göğüs rahatsızlığı görüldüğünden bu gendeki patojenik varyasyonun klinik ile ilişkili olduğu düşünüldü. Yapılan analiz sonucunda fenotip-genotip korelasyonuna göre başlangıç yaşı mutasyon tipiyle ilişkilendirilemedi. Bu amaca ulaşmak için daha büyük klinik çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşünüyoruz.

Anahtar kelimeler: Ailevi Akdeniz ateşi, Çocukluk çağı, Gen mutasyonu, Klinik korelasyon

Dicle Med J  2023; 50 (4): 545-552

Doi: 10.5798/dicletip.1412077